自分が書いた論文を自分で査読してみて、恥ずかしくなった話。

IgA腎症は、小児および成人に最も多く見られる原発性糸球体腎炎である。びまん性メサンギウム増殖を伴う重症小児IgA腎症の予後は不良である。1990年代以降、重症IgA腎症の治療には、プレドニゾロン、アザチオプリン/ミゾリビン、ジピリダモール、ヘパリン・ワルファリンの2年間のカクテル療法が採用されている。しかし、糸球体の50％以上に半月体が形成される重症型IgA腎症である半月体形成性IgA腎症（C-IgAN）では、カクテル療法後の腎不全への移行率が13年後には23％に達している。

より効果的な治療法が必要であることは明らかである。

ここで、プレドニゾロン、ミゾリビン、リシノプリル、バルサルタン（ACEI/ARB併用療法）を用いた治療が奏功したC-IgANの小児症例を報告する。

本症例は、すべての半月体が細胞性または線維性であり、急性病変であった。分節性糸球体硬化症や尿細管萎縮・間質線維化などの慢性病変は見られなかった。これが、C-IgANの小児にACEI/ARB併用療法が有効であった最も重要な理由である。

C-IgANの早期診断のためには、学校でのスクリーニングプログラムが重要であることが確認された。

また、ACEI/ARB併用療法は、治療開始から2カ月後に蛋白尿が消失したことも重要である。

日本小児腎臓学会が作成した小児IgA腎症治療ガイドラインでは、びまん性メサンギウム増殖を示す重症IgA腎症に対して、2年間の従来のカクテル療法を推奨している。当院では27名のC-IgAN患児に対して従来のカクテル療法を行ってきたが、治療開始から1年以内にタンパク尿が寛解した患者はおらず、治療開始から13年後の腎不全への進行率は23％であった。成人のIgA腎症患者において、ACEIとARBの併用療法は、単剤療法と比較して抗蛋白尿効果が高いことが、無作為化比較試験で示されている。従って、この患者にはACEI/ARB併用療法が導入された。

結論として、ACEI/ARB併用療法は、重症IgANの小児における治療期間を短縮する可能性がある。

重症IgA腎症、特にC-IgANの小児において、ACEI/ARB併用療法の有効性を従来の併用療法と比較する臨床試験が必要である。

食物蛋白誘発性胃腸炎（FPIES）は、典型的には乳幼児期に発症する非IgE介在性の消化管アレルギーである。急性FPIESは、嘔吐、下痢、血便を引き起こす。さらに、急性FPIES患者の約15%がショック症状を呈し、積極的な輸液を必要とする。このような患者はしばしば救急部に搬送され、敗血症と誤診される。急性FPIESの検査データ所見は非特異的である。いくつかの研究では，FPIESは好中球増加、血小板増加、メトヘモグロビン血症、代謝性アシドーシス、CRP上昇を伴うと報告されている。

しかし，FPIESとプロカルシトニン（PCT）の関係についての報告は限られている。

ここで、粉ミルクにより発熱、ショック、PCT高値を呈したFPIESの1例を報告する。

この症例は、FPIES において血清 PCT が顕著に上昇する可能性を示唆している。IgE関連の食物アレルギーとは異なり、FPIESは発熱とCRPの上昇を伴うことがある。発熱は初診時にFPIES患者の13%に認められる。さらに、FPIES患者の61.1%がCRP上昇し、33.3%が20mg/L以上に達する。さらに、発熱を伴うFPIES患者ではCRP値の上昇が見られやすい。発熱やCRP値の上昇は、感染症や敗血症を示唆することが多く、FPIESの主な鑑別診断の一つとなる。一方、PCTは、CRPよりも特徴的な全身性炎症のマーカーとして提唱されている。

しかし、PCTの上昇を伴うFPIESに関する国際的な報告は、現在までに2例しかない。今回の臨床例では、観察されたPCTレベルはこれらの研究で報告されたものよりもはるかに高かった(3.84 ng/mLおよび15.58 ng/mL)。

重症の FPIES と敗血症との鑑別は、これまで考えられていたよりも難しい可能性がある。言い換えれば、発熱と高い PCT を呈する FPIES 患者は、敗血症と誤診される可能性が高いということである。

FPIESがどのようにしてPCT値の上昇につながるのかは不明である。最近の論文では、FPIES患者がアレルゲン食品を摂取した6時間後にインターロイキン-6（IL-6）が上昇したことが報告されている。PCTレベルは、IL-1、IL-6、または腫瘍壊死因子αなどの炎症性サイトカインの存在下で上昇する。これは、PCTのタンパク質分解が阻害されるためであると考えられる。これらのサイトカインはCRPレベルの上昇にも関与しており、FPIESではCRPレベルが上昇していることが知られている。PCTレベルの上昇にも同様のメカニズムが関与していると考えられる。

一方、PCT は CRP よりも敗血症の診断に適していると報告されている。しかし、いくらPCTが高くても、本症例のように非敗血症の場合もあることに注意が必要である。

本症例では、当時、乳児の全身状態が良好であったため、OFC前に血清PCT値を測定していない。抗生物質を投与せずにOFCを行ったところ、2日目にPCT値の低下が確認された。この臨床経過から、PCT値の上昇が粉ミルクによるものであることはほぼ確実である。

結論として、FPIES 患者では PCT が高値を示す可能性がある。

検査データだけでは、FPIES と敗血症を区別することは困難であり、PCT 値が著しく上昇している患者では、FPIES を鑑別診断として考慮すべきである。

魚アレルギーは、致命的なアナフィラキシーを含む重篤な急性過敏症反応の最も重要な原因の1つである。魚アレルギーの有病率は、世界的には0.3％未満と推定されている。魚アレルギーは一般的に持続性があると考えられており、魚アレルギー患者の約80％は診断から10年経っても耐性を獲得しない。

重度の魚アレルギー患者で急速に耐性を獲得したという報告はない。

本稿では、アコウダイ（Sebastes matsubarae）とアジ（Trachurus japonicus）にアレルギーのある小児が、診断後16カ月で耐性を獲得したことを報告する。

本症例は、魚アレルギーと診断されてから16カ月後に魚耐性が発現したことが特徴である。これまでの報告では、魚耐性の発現には約10年を要していた。また、診断から約60年後に耐性が発現したという報告もある。

耐性が早期に発現する可能性があるということは、魚アレルギーのようにこれまで難治性とされてきたアレルギーであっても、OFCを行って寛解を確認することが重要であることを意味する。しかし、魚アレルギーの症状が重い患者さんへのOFCは、致死的なアナフィラキシーを含む高いリスクを伴う。この場合、アレルゲン特異的IgEの減少は耐性を予測するものであった。アコウダイ特異的IgEレベルを測定することはできなかったが、測定したすべての魚類に対する特異的IgEレベルが低下したことから、アコウダイアレルギーに対する耐性を獲得したと予測することができた。これは過去の報告と一致している。アレルゲン特異的IgE検査を繰り返して低下傾向を確認することで、適切な時期にOFCを実施することができた。

前述のように、この患者のアレルギーは、アコウダイとアジに限定されていた。これは、魚類の主要タンパク質の一つであるパルブアルブミンの構造が種によって異なることと関連していると考えられる。私たちは、Basic Local Alignment Search Toolを用いて、異なる魚種間でのパルブアルブミンの相同性を検索した。マグロ、サケ、タラ、イワシ、サバ、カンパチ、メバル、キンメダイとアジとのパルブアルブミンの相同性は、それぞれ75.00%, 78.82%, 79.63%, 69.72%, 84.26%, 86.24%, 74.07%, 77.27%であった。アコウダイのパルブアルブミンのアミノ酸配列に関するデータは乏しいものの、アコウダイと同属のメバルやアカウオとアジとの相同性は高くなかった。以上のことから、ある魚にアレルギーがある患者が、別の魚を食べられるかどうかを予測するのに、パルバルブミンの相同性は役に立たない可能性がある。今回のケースでは、OFCテストを繰り返すことで、摂取可能な魚種を検索することが有効であった。

今回の患者が、アレルギーのある魚以外の魚種を安全に摂取できたことは意義がある。この症例で見られた急速な耐性の発現は、その後のOFCで陰性となった魚種を積極的に摂取したことによるものと考えられる。安全な魚種を積極的に摂取することが、一種の経口免疫療法になるかもしれない。この仮説が正しければ、魚アレルギー患者が摂取可能な魚種を特定することは極めて重要である。しかし、これを実現するのは難しい。ある研究では、魚アレルギー患者の50%が、少なくとも1種類の他の魚に対してアレルギー反応を示すと推定されている。他の報告では、魚アレルギー患者の41-44%のみが、少なくとも1種類の他の魚を摂取することができました。アレルゲン特異的IgE血液検査は、魚アレルギーの予測に有用かもしれないが、信頼性の高い診断には、やはりOFCが必要である。

魚アレルギーの診断には、ヒスタミン中毒やアニサキスアレルギーを除外する必要がある。赤身魚（例：マグロ）にはこれらのヒスタミン様化合物が含まれていることが知られているが、アコウダイは赤身魚ではない。さらに、患者の保育園では他の園児もサバを食べていたが、症状が出たのは患者だけでした。このことから、ヒスタミン中毒の可能性は低いと考えられる。アニサキスアレルゲン特異的IgE検査はアニサキスアレルギーの診断に用いることができるが、この症例の患者は検査を受けていない。しかし、患者はアニサキスが寄生しやすいサケ、イワシ、サバを食べ続けることができたため、アニサキスアレルギーである可能性は低いと考えられる。

結論として、魚アレルギーの診断から16ヵ月後に耐性が発現したことを報告した。

アレルギーはアコウダイとアジに限られており、繰り返し行われたOFCは摂取しても安全な魚種を特定するのに有用であった。さらに、アレルゲン特異的IgEの減少は、耐性の発現を予測するのに有用であった。

我々は、摂取可能な魚種を積極的に摂取することが、このような迅速な魚アレルゲンに対する耐性の誘導につながるのではないかと考えた。