11β-HSD1阻害薬とは，コルチゾールというホルモンの分泌を抑制するために開発している薬剤です．
コルチゾールは，人体に炎症が発生した時に，強力に炎症を鎮める作用があります．実際 リウマチ・喘息用の薬の主成分でもあります．
(C) Pfizer
コルチゾールはまた『ストレスホルモン』とも呼ばれています．大けがや炎症などといった症状がなくとも，精神的なストレスを感じただけでも 分泌が増えるからです． このこと自体は人体の正常なストレス反応なのですが，慢性的にコルチゾール過剰分泌が続くと，肥満・高血圧・高血糖の原因となります．
したがって，過剰なコルチゾールの分泌を抑えるために，コルチゾールを生成する『11β-HSD Type1』酵素に注目が集まりました． この酵素の作用を邪魔してやれば(阻害すれば)，体内のコルチゾールは減らせるはずだと考えたからです．
ところが初期に開発された 11β-HSD1阻害薬は，ことごとく失敗に終わりました， 下図に示したように，11β-HSD Type1酵素だけを阻害したいのですが，11β-HSD Type2まで阻害してしまうので，コルチゾールを効果的に減らせないのです．なぜそうなってしまったのでしょうか？
上図の通り，11β-HSD酵素のType1とType2とは互いに正反対の反応を促進します．
- Type1は コルチゾンとNADH+を取り込んで，前者をコルチゾールに変換する
- Type2は コルチゾールとNADを取り込んで，前者をコルチゾンに変換する
まるで言葉の間違い探しのようによく似ています．
つまりこの2つの酵素は，対象となる化学物質(基質)が非常によく似ているのです．
同じような物質を取り込んで 同じような反応(方向は逆ですが)を行わせるのですから，このように構造がそっくりなのも当然です．
（上図は 違う生物由来の酵素なので 厳密な比較にはなっていません）
2つの酵素はアミノ酸配列の25%が一致するほど似ていますが，遺伝子はまったく異なる染色体にあります．
初期の11β-HSD1阻害薬の失敗から，11β-HSD酵素のType1だけを阻害する必要があり，Type2酵素は阻害してはいけないことがわかりました． ただ 以上述べた通り，これほどよく似た酵素の一方だけを阻害し，他方は阻害しない 『選択的11β-HSD1阻害薬』というのは非常に難しいだろうと素人にもわかります．
しかし，首尾よく開発に成功すれば，高血圧・肥満・糖尿病など あらゆるメタボ症候群に有効な薬になるはずです．特に欧米では 肥満と糖尿病はほぼ同義語ですから，莫大な売り上げが見込めるでしょう．
世界のメガファーマだけでなく，11β-HSD1阻害薬の開発だけを目的としたベンチャービジネスが相次いで設立されて，激烈な開発競争が始まりました．
開発がある程度進展すると，そこで得た知見を基に 次々と特許申請していることがわかります．1秒でも早く特許を出願した方が勝ちなのです．
[続く]
Source: しらねのぞるばの暴言ブログ
コメント