DPP-4阻害薬は『弱い』薬なのか_8【完】

ここまでの話のまとめです．

SU剤を服用していた人が同時にDPP-4阻害薬を同時に服用すると，重篤な低血糖を起こすことがあるという症例報告から，SU剤がどのように働いているのかという話に脱線したように思われるかもしれません．
しかし，実はこの２つは直接的な関係があるのです．

エンジン故障？

車で出かけようとして，エンジンスタート(イグニション)ボタンを押したら，あれれ？エンジンがかからない？？

こんな場合，何を疑いますか？ガス欠？いいえ，ガソリンは満タンです．となると，エンジンが壊れたか．．．．でも，ちょっと待ってほしい[(C) 某新聞]，ただちにエンジン不良と決めつけるのは早計ではないか．

エンジンを起動させるためにスタートボタンを押すと，その信号がセルモーターに伝わってエンジンを回すわけですが；

スタートボタンからの配線が断線していたらどうでしょうか？もちろん，エンジンは起動しません．ただこの場合，不良個所はスタートボタンからの配線であって，エンジンがいかれたのではありません．配線さえ修理すれば，何事もなくエンジンは起動するはずです．

インスリンシグナル

この例を挙げたのは，『インスリン分泌の不良が直ちにβ細胞のインスリン分泌能力低下を意味するとは限らない』と言いたかったからです．

というのもこの図のように，血糖値が上がると，あるいは SU剤を服用すると『インスリンを出せ！』という信号がβ細胞内に発生します．

しかし，この信号が（エンジンへの配線不良のように）正しくインスリン分泌を担当する組織に伝わらなかったら，どうでしょうか？インスリン分泌能力自体には何の問題もないのに，ただ『インスリンを出せ！』という信号が届かなかったのでインスリンは分泌されなかった．つまり，エンジンがいかれたのではなく，配線が不良だったのかもしれません．

この『インスリンを出せ！』という信号＝インスリンシグナルの不調が，SU剤＋DPP-4阻害薬で低血糖が発生した原因ではないかと提案されています．

膵臓β細胞において，インスリン分泌を促進する経路は一つではなく，いくつもあります．

[経路A] 一つは，血糖値が上がることにより，ミトコンドリアが産生するATPが増えて，K+ATPチャネルを刺激し，これが回りまわって細胞外からのCa++イオン流入を招き，インスリンが分泌されるルート
[経路B] この記事でも述べたURL，血糖値は上がっていないのに，SU剤がSU受容体に入り込んで，あたかも ATPが増えたかのようにK+ATPチャネルを錯覚させるルート
[経路C] 上記２つとはまったく独立にインクレチンがインスリンが分泌促進するルート

ところが『SU剤の二次無効』が起こっている場合，上記中 [B]のルートは信号途絶していたのですが，

実は [A][B]とはまったく独立していると思われていた[C]のインクレチンルートは， [B]ルートとも交錯しており，滞っていた信号がこれを迂回路(＝epac2A経路)として伝わった．

そのため，一挙に強力な信号が伝わって，急激かつ大量にインスリンが分泌され，重篤な低血糖を起こしたのではないか．

つまりエンジン(＝β細胞のインスリン分泌能力)は壊れておらず，ただ配線（＝インスリンシグナル)だけの問題であったということです．そしてこの説が正しいとすると；

「SU剤投与が二次無効になっている」＝「β細胞のインスリン分泌能力が枯渇した」と思われていた患者に DPP-4阻害薬を追加したら，とんでもない低血糖を起こした．

なぜこれが起こったのかをまったく無理なく説明できます．エンジンはいかれていなかったのです．

さらに，この記事において；

[SU剤]＋[DPP-4阻害薬]+[ある条件]
という３つの条件が揃った場合のみ予想外の低血糖が引き起こされたのです．では，その[ある条件]とは？

これも説明できます．実はSU剤とは言っても，上記の[迂回経路]を利用できるもの(グリペングラミド＝グリメピリド)と，利用できないもの(グリクラジド，グリメピリドなど)の2種類があるのです． DPP-4阻害薬を併用したら重篤な低血糖を起こした人は，[迂回経路]を利用できるSU剤の場合だけでした． SU剤でも[迂回経路]を利用できないものでは，低血糖は発生しませんでした．

この『SU剤とDPP-阻害薬で低血糖』事件は，外見だけを見れば『SU剤の二次無効を，偶然にもDPP-4阻害薬で治療できてしまった』とも言えます．従来の概念は覆ったのです．ということは．．

新しい展望が

上記の論文の続報はまだ現在進行中ですので，今後の進展を待ちたいですが，この観点は(著者も述べているように)，従来の糖尿病治療にまったく別の視点を提供するかもしれません．

従来は『インスリン分泌が少ない/遅い』は，β細胞そのものが弱っているという解釈だけでした．したがって，弱った膵臓はもはやどうしようもないねという前提で，どう治療するかという話ばかりでした．

ところが，実はβ細胞はまったく元気で，ただ適切に信号が伝わっていなかっただけとなれば，話はまったく別です．壊れたエンジンを修理するのは大仕事です．手を尽くしても直せないかもしれません．しかし断線した配線を交換すればいいだけとなれば，大した手間ではありません．

著者グループの今後の解明に期待しましょう．首尾よく解明できれば，糖尿病治療に革命を起こせるかもしれません．

DPP-4阻害薬は『弱い』薬なのか【完】

Source: しらねのぞるばの暴言ブログ